Từ lâu, người ta đã biết ZnO là một sản phẩm phụ trong quá trình luyện đồng. Người La Mã dùng nó để luyện đồng thau, làm thuốc mỡ. Các nhà giả kim còn nghĩ rằng có thể biến kẽm oxit thành vàng.Giữa thế kỉ XIII, nhà hóa học Đức Cramer mới khám phá ra rằng đốt cháy kẽm kim loại sẽ thu được kẽm oxit. Năm 1781, tại Pháp, Courtois mới bắt đầu điều chế ZnO, nhưng mãi đến năm 1840 người ta mới áp dụng phương pháp này để sản xuất ZnO và càng ngày càng áp dụng rộng rãi do nhu cầu dùng ZnO ngày càng cao. Đó là vì người ta đã dùng kẽm oxit thay thế cho chì trắng (khi đó là tên gọi của chì oxit). Kẽm oxit có ưu điểm là không độc, không bị sẫm màu trong môi trường khí.Năm 1850, S.Wetherill (New Jersey) hoàn thành một lò nung. Trong đó có một lưới lọc được phủ bởi một hỗn hợp quặng kẽm và than. Khi đốt than, kẽm bị oxy hóa thành ZnO ở cửa ra của lò. Những lò nung này càng ngày càng được cải tiến nhưng bây giờ người ta không còn dùng nữa. Trong suốt nửa sau thế kỷ 19 người ta dùng ZnO trong sản xuất cao su để giảm bớt thời gian cần thiết trong quá trình lưu hóa cao su. Năm 1906, các nhà hóa học điều chế ra chất xúc tác hữu cơ đầu tiên cho phản ứng lưu hóa cao su. Phát hiện này góp phần làm tăng thêm tầm quan trọng của kẽm oxit, vì nó là một trong những hóa chất để điều chế chất xúc tác này.